Phagothérapie : des virus pour nous aider à lutter contre les bactéries résistantes aux antibiotiques ?

Les antibiotiques ont constitué l’une des grandes avancées médicales du XXe siècle pour faire reculer les principales maladies infectieuses : tuberculose, lèpre, pestes, nombreuses infections sexuellement transmissibles… Toutefois, leur utilisation massive et parfois excessive chez l’homme comme chez l’animal, combinée au ralentissement dans la découverte de nouvelles classes d’antibiotiques, aboutit aujourd’hui à ce que se développent de plus en plus de bactéries résistantes aux traitements existants. 

Les bactéries dites « multirésistantes » impliquent l’augmentation des impasses thérapeutiques conduisant à des prolongations douloureuses et coûteuses des maladies contractées, voire à des amputations ou à des décès !

Une situation qui doit notamment nous pousser à considérer d’autres approches thérapeutiques complémentaires aujourd’hui marginalisées, comme la phagothérapie.

Qu’est-ce que la phagothérapie ?

Il s’agit d’un traitement anti-infectieux basé sur l’utilisation d’un virus s’attaquant aux bactéries qu’il va détruire (« phage » correspondant à la racine grecque de « nourriture » ; littéralement un bactériophage est une « entité », en fait un virus, qui mange les bactéries), pour traiter les infections que les bactéries provoquent. On parle de « bactériophages », ou plus simplement de « phages ».

Il existe une immense diversité de phages qui sont omniprésents dans notre environnement, y compris dans notre système digestif. Une particularité des phages est d’être chacun très spécifique d’un type de bactérie précis, ce qui présente un double avantage : n’attaquer que la bactérie pathogène sans tuer les « bonnes bactéries » (contrairement aux antibiotiques qui ont un large spectre), et surtout ne pas infecter les cellules humaines (les phages sont éliminés lorsque la bactérie pathogène est éradiquée).

Pourquoi la phagothérapie est-elle quasiment inexistante en France ?

Si elle a complètement disparu depuis plusieurs décennies des stratégies thérapeutiques utilisées dans les pays Occidentaux, l’usage de la phagothérapie dans le traitement des infections bactériennes était apparu en France en 1919 et s’était répandue dans les années 1930. La découverte des antibiotiques, mêlée à différentes mises en doute de l’efficacité de la phagothérapie, a mené à l’abandon de cette dernière… sauf en Europe de l’Est où elle n’a jamais cessé d’être utilisée, notamment en Géorgie et dans une moindre mesure en Pologne où elle est encore largement pratiquée. C’est grâce à ces pays que nous pouvons aujourd’hui nous reposer sur une expérience empirique des potentialités que présentent les traitements à base de phages en termes d’efficacité et de sûreté thérapeutiques, au moment où nous sommes dans l’obligation d’envisager toutes les alternatives et les approches complémentaires possibles face aux limites que présentent les antibiotiques.

Pourtant, des obstacles scientifiques s’érigent sur la voie du développement de la phagothérapie. En effet, s’agissant de traitements considérés comme médicamenteux, les procédures d’autorisation de mise sur le marché (AMM) impliquent des essais cliniques longs et coûteux que les grands groupes pharmaceutiques ne sont pas prêts à porter pour des produits de phagothérapie qui sont hyper spécifiques à chaque souche de bactérie et donc peu adaptés au développement industriel, et par ailleurs difficilement brevetables.

Des pistes, encore trop timides, pour réhabiliter la phagothérapie dans les pratiques de la médecine occidentale

D’un point de vue réglementaire, différentes options sont à l’étude par la Federal Drug Administration aux Etats-Unis ou par l’Agence européenne du Médicament au sein de l’UE pour permettre l’application d’une réglementation spécifique et adaptée aux traitements de phagothérapie. En termes de validation scientifique, des études cliniques solides chez l’homme commencent à pouvoir être menées sporadiquement grâce à quelques financements qui ont été débloqués. Toutefois, aucun de ces obstacles n’a encore été réellement dépassé pour permettre la réhabilitation des phages comme option thérapeutique validée et effective.

Par ailleurs, il faudra encore développer les capacités industrielles pour produire, quantitativement et qualitativement (en tenant compte des exigences sanitaires actuelles), les phages nécessaires aux traitements des pathologies pour lesquelles ils peuvent être adaptés.

Bref, la phagothérapie reste aujourd’hui un simple espoir d’alternative thérapeutique… prometteur mais toujours virtuel en France pour l’immense majorité d’entre nous. Elle n’en reste pas moins un dossier à suivre de près par ceux qui souhaitent supporter son développement au-delà des rares cas d’usage compassionnel que l’on constate actuellement dans les pays occidentaux.

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PHAGOTHÉRAPIE : interview du Dr Jérôme LARCHÉ – Président de PHAGESPOIRS -

 

Dans le cadre de notre article sur la phagothérapie, nous nous sommes rapprochés d’un des spécialistes et défenseur de cette méthode de traitement, Jérôme Larché, médecin réanimateur et Président de Phagespoirs, association visant à promouvoir d’une part la recherche et l’utilisation des bactériophages dans le domaine diagnostique et thérapeutique, et d’autre part visant à soutenir les patients désirant en savoir plus sur les bactériophages.

66 Millions d’Impatients – Où en est-on des essais visant à valider l’utilisation thérapeutique des phages ?

Dans l’état actuel des connaissances en matière de phagothérapie, il existe de nombreux éléments pour plaider l’innocuité de cette thérapeutique, mais c’est la mise en place d’essais cliniques méthodologiquement robustes qui constitue aujourd’hui le besoin le plus important. Nous disposons en effet déjà de données empiriques provenant souvent des pays d’Europe de l’Est où la phagothérapie est pratiquée, mais elles sont issues d’études qui ne répondent pas aux critères méthodologiques retenus par les normes européennes en matière d’essais cliniques thérapeutiques. Or ces normes, nécessaires d’un point de vue scientifique, imposent de réaliser des essais qui requièrent de gros moyens d’investigation, notamment financiers.

Seul un essai de ce type vient aujourd’hui d’être lancé grâce à un financement de la Commission européenne et l’implication de nombreux partenaires. Il s’agit de l’essai « Phagoburn » (www.phagoburn.eu) qui, pendant 3 ans, va tester l’utilisation de la phagothérapie dans le traitement de bactéries problématiques souvent retrouvées chez les grands brûlés.

Il faut espérer que cet essai permettra de prouver, dans un cadre conforme aux exigences méthodologiques occidentales, l’intérêt de la phagothérapie pour ce type précis de pathologies liées aux grands brûlés de façon à motiver ensuite la réalisation d’essais du même ordre pour d’autres types de pathologies dont le traitement par phagocytes est prometteur. Car, en l’état actuel des choses, c’est-à-dire sans validation scientifique solide, les phagothérapies ne sont envisagées comme une piste de développement ni en termes économiques (les grands industriels de la santé et du médicament ne se penchant pas sur la construction d’un modèle de rentabilité de leur utilisation), ni en termes politiques (alors même que l’augmentation de la résistance bactérienne aux antibiotiques devrait inciter les responsables gouvernementaux à considérer cette piste comme l’une des plus crédibles à creuser).

66 Millions d’Impatients – Dans quels types de pathologies la phagothérapie pourrait représenter un réel espoir d’alternative thérapeutique crédible et effective ? Pourquoi ?

On sait que 3 principaux groupes de pathologies peuvent être concernés par le mode d’action des bactériophages tels qu’ils sont utilisés aujourd’hui, c’est-à-dire essentiellement en application locale :

• les pathologies cutanées (comme dans le cas des grands brûlés),
• les pathologies ostéo-articulaires,
• les pathologies respiratoires.

Les principales utilisations rapportées portent sur ces deux premiers groupes de pathologies, mais on sait qu’en matière de pathologies respiratoires il y a aussi des espoirs considérables dans le traitement par exemple de certains cas de mucoviscidose, ou plus généralement concernant la dilatation des bronches. Ces développements de la phagothérapie dans le traitement des pathologies respiratoires est une nécessité quand on voit le nombre de bactéries résistantes en expansion qui y sont associées. C’est un enjeu de santé publique primordial au niveau mondial. Il y a aujourd’hui de plus en plus d’impasses thérapeutiques face à des pathologies respiratoires, et c’est dans ce cadre qu’il est le plus raisonnable d’utiliser les bactériophages tant que les traitements qui les font intervenir ne sont pas scientifiquement validés. Mais, après-demain, l’idéal serait de développer des combinaisons thérapeutiques associant notamment antibiothérapie et phagothérapie.

66 Millions d’Impatients – Que conseilleriez-vous à des personnes qui souhaiteraient savoir si, dès aujourd’hui, une phagothérapie pourrait être pratiquée sur eux ?

Concrètement, les personnes qui souhaitent aujourd’hui bénéficier d’un traitement par phagothérapie doivent se rendre ou se mettre en contact avec les équipes médicales qui la pratiquent, essentiellement en Pologne ou en Géorgie. Mais il est essentiel que ce soit fait dans un cadre éthique et médical strict qui doit, à mon sens, respecter les conditions suivantes :

1/ Que la personne soit dans une situation d’impasse thérapeutique validée, de façon pluridisciplinaire.

2/ Que la personne soit informée sur le rapport bénéfice / risque de la phagothérapie qui va lui être administrée (comme cela devrait être le cas pour tout traitement), en insistant en l’occurrence sur le fait que ce type de thérapie n’est pas à ce stade scientifiquement validé dans les normes habituellement en vigueur en matière médicamenteuse en Europe.

3/ Que la personne puisse obtenir la garantie que la documentation bactériologique, de son infection et du phage correspondant qui va lui être administré, a été faite dans de bonnes conditions.

4/ Que la personne bénéficie d’un suivi sur le moyen / long terme entre l’équipe médicale qui administre le bactériophage et celle qui la prend en charge au quotidien dans la durée.

Dans ces conditions, et notamment du fait de la première d’entre elles qui veut qu’aujourd’hui on réserve la phagothérapie aux situations d’impasse thérapeutique, l’utilisation des bactériophages dans notre arsenal thérapeutique me semble irréprochable et même essentiel. C’est un message qu’il faut réussir à faire passer auprès des autorités sanitaires pour les obliger à dépasser le silence dans lequel elles s’enferment toujours face à la phagothérapie. En considérant les conséquences médicales et psychosociales observées chez ces patients, il n’est plus acceptable qu’elles se réfugient en la matière derrière un principe de précaution qui laisse sur le bord du chemin des dizaines de milliers de personnes en Europe au pronostic vital et fonctionnel engagé. Il faut trouver un juste équilibre entre principe de précaution et nécessité d’innovation face à une urgence de santé publique.

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Narbonne / Jérôme Larché, fer de lance de la phagothérapie

http://www.lindependant.fr/2013/02/13/jerome-larche-fer-de-lance-de-la-phagotherapie,1727159.php

 

 

La presse nationale aborde de plus en plus fréquemment le sujet et les Etats généraux du Lien qui se tiendront dès demain à Paris lui offriront une tribune : la phagothérapie est une idée qui avance, pas assez rapidement hélas. Un des spécialistes de cette méthode de traitement, Jérôme Larché, exerce au Centre hospitalier de Narbonne. Il s’est engagé dans le délicat combat de la reconnaissance d’une thérapie appliquée ailleurs avec succès. Le principe ? « Des virus naturels mangeurs de bactérie, les phages, sont utilisés pour tuer des infections. » Les motivations de Jérôme Larché ? « La lutte que mène mon frère atteint de mucoviscidose. Il suit un traitement par les phages qui lui a apporté une qualité de vie meilleure. C’est cette histoire personnelle qui m’a rapproché des bactériophages. Avec ma déontologie de médecin. » Son passage à Médecins du Monde, dont il reste membre, l’a convaincu « du poids d’une association qui implique les médecins, mais aussi les patients et les familles, et c’est le cas avec Phagespoirs, née en 2009. » Phagespoirs compte une centaine de membres, davantage encore de sympathisants. « Elle a trois objectifs. D’abord, supporter la recherche sur les bactériophages, avec le soutien de l’Institut Pasteur notamment. Puis l’enjeu du support au patient. Pour ceux qui sont en impasse thérapeutique pathologique sur les infections ostéo articulaires, respiratoires, cutanées, nous devons informer et aider. Enfin, l’association exprime un plaidoyer auprès des autorités sanitaires et politiques. Il faut faire bouger les lignes ! » La démarche reste « compliquée » de l’aveu même de Jérôme Larché : « Nous demandons un vrai dialogue avec l’Agence nationale de sécurité du médicament. On nous oppose une réponse administrative, les phages n’entrant pas dans les cases reconnues. » Pourtant, l’emploi encadré de ces virus fait ses preuves « depuis 80 ans dans des pays comme la Géorgie ou la Pologne, là où vont aujourd’hui les patients français. » Ce combat ne va pas « contre les antibiotiques, qui peuvent être complémentaires » mais il souhaite proposer une autre solution. « On n’a pas le droit de ne rien faire » martèle Jérôme Larché, au nom du « pragmatisme médical ». Au nom de l’intérêt des patients. Pas encore au nom de la loi, mais au nom de la vie. Jérôme Larché : « On n’a plus le droit de ne rien faire ».

 

 
 

REUNION SCIENTIFIQUE 

 

 

Place des bactériophages dans les infections résistantes aux antibiotiques 

 

 

Docteur Frédérique CARRIE 

Docteur Jérôme LARCHÉ 

Association PHAGESPOIRS 

 

Modérateur : Docteur Raphaël CHIRON 

 

3 février 2011 

de 18h00 à 20h00 

 

Amphithéâtre HOPITAL LAPEYRONIE 

(niveau -1) 

Multi-résistance bactérienne aux antibiotiques et utilisation de la phagothérapie

     L’évolution des résistances bactériennes en milieu hospitalier (mais pas seulement) de germes tels que le staphylocoque doré (recrudescence de SAMR) et les entérobactéries (notamment le bacille pyocyanique), couplé à un désinvestissement progressif de l’industrie pharmaceutique pour la recherche et le développement de nouvelles molécules antibactériennes (manque de rentabilité et perspectives peu optimistes pour le marché), incitent aujourd’hui à s’inquiéter de notre capacité future à pouvoir  traiter demain les infections hospitalières (ou extrahospitalières) à germes multi-résistants, notamment chez des patients fragiles (patients atteints de mucoviscidose ou en réanimation, par exemple) ou non (infections nosocomiales). 

Des antibiorésistances bactériennes persistantes et préoccupantes  

Des membres de la Food and Drug Administration (FDA), du Center for Diseases Control (CDC) d’Atlanta, et du National Health Institute (NHI) ont récemment déclaré que « le monde pourrait bientôt avoir à faire face à ce que des pathologies actuellement traitables redeviennent à nouveau intraitables, comme lors de l’époque pré-antibiotique ». Les données épidémiologiques françaises (mais également européennes, américaines, et dans les pays émergents) confirment la persistance de la recrudescence de germes multi-résistants mais surtout des limites de plus en visibles de notre arsenal thérapeutique anti-infectieux actuel. L’incidence croissante de l’antibiorésistance des bactéries pathogènes, en ville comme à l’hôpital, justifie donc la recherche de solutions innovantes, et notamment la réévaluation de l’utilisation potentielle des bactériophages comme alternative ou supplément thérapeutique antibactérien. 

Les bactériophages : une alternative oubliée ?  Les bactériophages (BP) sont des virus capables de pénétrer et éventuellement de détruire les bactéries. Ils constituent l’entité biologique la plus abondante de la biosphère. Ce sont des outils fondamentaux de recherche et d’étude en génétique moléculaire. Ils possèdent 2 types de cycles : un cycle lytique (entraînant systématiquement la destruction de la bactérie) et un cycle lysogénique (pouvant entraîner soit la destruction, soit la modification du génome de la bactérie infectée). Seuls les phages lytiques peuvent être employés à usage thérapeutique. De façon générale, les BP se lient à un récepteur sur la surface des bactéries, insèrent leur ADN ou ARN et « prennent en otage » la machinerie cellulaire bactérienne pour une réplication d’ADN viral et pour la synthèse de protéines phagiques, qui vont permettre la destruction de la bactérie. Chez l’animal, de nombreux modèles ont permis d’étudier l’intérêt des BP dans des cas d’infections mono- ou polymicrobiennes résistantes aux antibiotiques. En usage vétérinaire, la FDA américaine vient d’autoriser l’emploi de BP dans le contrôle de sécurité alimentaire, notamment vis à vis des infections à Listeria sp. 

Chez l’Homme, de nombreuses revues de la littérature provenant surtout de pays d’Europe de l’Est ont déjà été publiées sur l’utilisation thérapeutique des BP où, à la différence des Etats-Unis et de l’Europe de l’Ouest, ils ont continué à être utilisés après la découverte des antibiotiques. Plusieurs applications cliniques, par voie locale, intraveineuses ou par aérosols, ont ainsi été étudiées. Il a été démontré que certains phages pouvaient accéder à la matrice des biofilms (sur des cathéters, des implants, des prothèses, ou dans les voies respiratoires), habituellement très difficiles d’accès pour les antibiotiques. Un exemple précis est celui de l’utilisation, par administration d’aérosols chez des patients atteints de mucoviscidose, de phages codant pour une polysaccharide-lyase capable de traiter des biofilms à Pseudomonas aeruginosa. Des études très récentes ont également été menées avec succès en Angleterre, où des otites à bactéries multi-résistantes ont pu être guéries grâce à un traitement local par BP, et en Belgique, où une équipe internationale de chercheurs – incluant des chercheurs géorgiens du reconnu Elevia Institute of Bacteriophages, Microbiology and Virology (EIBMV) de Tbilissi – a travaillé sur la production à petite échelle d’un cocktail de BP (à visée anti-staphylococcique et anti-pyocyanique) répondant à toutes les normes admises de qualité. Il s’agit toutefois de considérer que la méthodologie employée lors des essais cliniques (dans les pays d’Europe de l’ESt), ou le faible nombre de patients évalués (lors des essais en Europe occidentale), ne permet pas de porter des conclusions définitives. Néanmoins, ces travaux cliniques préliminaires incitent à redoubler d’efforts à la fois dans la recherche fondamentale mais aussi dans la recherche clinique pour évaluer sans ambiguité leur inocuité et leur efficacité.

La phagothérapie : une alternative thérapeutique couplée à une volonté politique 

En conclusion, le monde médical et d’innombrables patients sont aujourd’hui confrontés à un environnement bactériologique engagé dans une dynamique très préoccupante, associant multi-résistance bactérienne et perte d’efficacité progressive de nombreuses classes d’antibiotiques (sans volonté majeure de l’industrie pharmaceutique d’en proposer de nouvelles). En terme prospectif, l’émergence de germes dits « XDR », c’est-à-dire résistants à toutes les classes d’antibiotiques, est très probable dans les années à venir, avec des conséquences néfastes en terme de santé publique. La recherche de solutions alternatives devient dès lors une nécessité médicale autant qu’une responsabilité politique. Les bactériophages pourraient donc  constituer une alternative innovante et réaliste, efficaces sur le plan thérapeutique, préservant mieux l’écologie microbienne,  et ce, à un coût global très probablement inférieur à celui des antibiotiques. Sur le plan médical, seuls l’anticipation et un coup d’accélérateur tant dans la recherche fondamentale que clinique, permettront de prévenir ce « tsunami microbiologique ». Sur le plan politique, seule la prise en considération de ce problème dans ses complexités (médicale, socio-économique, et juridique) permettra d’attribuer les moyens nécessaires (humains, financiers et légaux) pour trouver des solutions innovantes, dont la phagothérapie fait indéniablement partie. 

Bienvenue à ceux qui veulent en savoir plus sur les bactériophages!!

L’ensemble du Conseil d’administration de l’association PHAG ESPOIRS est heureux de vous accueillir sur ce tout nouveau blog.

Ce blog se veut le premier lieu d’échanges actifs et interactifs sur tout ce qui touche aux potentiels diagnostiques ET thérapeutiques des bactériophages. Nous souhaitons informer ceux qui veulent des informations sur les bactériophages et sur leur utilisation.

Nous souhaitons devenir aussi un lieu où les données scientifiques sont rassemblées et régulièrement mises à jour (rôle dédié plus spécifiquement au site internet en cours de construction).

Grâce à ce blog et au site internet à venir, nous souhaitons que l’ensemble des acteurs et des personnes intéressés par l’utilisation des bactériophages puissent s’organiser en réseau, et qu’à travers ces outils de communication, puisse se créer une véritable plateforme d’échanges et de discussions.

Nous souhaitons que les patients qui pourraient être intéressés par le rôle et l’utilisation de bactériophages puissent nous contacter, et que nous soyons en mesure de leur fournir informations et soutien.

Enfin, les bactéries multi-résistantes – sur lesquelles les bactériophages pourraient avoit une potentialité thérapeutique – représentent un enjeu de santé publique qui concerne le grand public également.

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