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Conférence « Bacteriophages and probiotics – alternatives to antibiotics », Tbilisi, Géorgie, 1-4 juillet 2012 (Partie 3)

Posté par Jérôme Larché le 7 août 2012

CR réalisé par les Drs Frédérique Carrié (Trésorière) et Sabine Walter (Secrétaire Générale) de l’association PHAGESPOIRS

 

Conférence « Bacteriophages and probiotics – alternatives to antibiotics », Tbilisi, Géorgie, 1-4 juillet 2012 (Partie 3) dans Congrès et manifestations scientifiques DSC_0007-300x200

   LES BACTERIOPHAGES

 

Les bactériophages anti – Pseudomonas aeruginosa :

 

Dr Martha Clokie, de l’Université de Leicester en Angleterre, et ses collaborateurs ont étudié l’intéraction des bactériophages anti-Pseudomonas aeruginosa géorgiens avec des souches de Pseudomonas aeruginosa présents chez des patients atteints de mucoviscidose en Angleterre. Ces bactériophages, que l’on retrouve dans les préparations géorgiennes Pyophage et Intestiphage, sont capables de détruire 98% de ces souches, même celles qui sont multi-résistantes aux antibiotiques. Les auteurs ont testé sur des cellules respiratoires ciliées la possibilité d’administrer les bactériophages par nébulisation (aérosol). Des études sont en cours sur un modèle de souris infectées de façon chronique sur le plan pulmonaire. Ce travail est le fruit d’une collaboration entre l’université de Leicester en Angleterre et l’Institut Eliava en Géorgie.

 

Christine Pourcel, de l’Université-Paris Sud, a isolé des bactériophages anti-Pseudomonas aeruginosa, à partir d’eaux usées de région parisienne et de Côte d’Ivoire. Il s’agit de 23 bactériophages dont l’analyse du génome a été réalisée et qui sont capables de lyser la plupart des souches de Pseudomonas aeruginosa provenant de patients français atteints de mucoviscidose.

 

Les bactériophages anti – Clostridium difficile :

 

Dr Martha Clokie, de l’Université de Leicester en Angleterre, explique que les infections à Clostridium difficile sont la cause principale de diarrhées infectieuses liées à la consommation d’antibiotiques.  L’équipe du Dr Clockie a isolé et étudié le génome de 42 bactériophages capables de lyser la plupart des souches de Clostridium difficile en Angleterre. L’équipe travaille sur un modèle animal (hamster) d’infection à Clostridium difficile. Les phages agissent aussi sur les spores de Clostridium difficile.

 

Les bactériophages anti – Staphylocoque :

 

Le staphylocoque doré est une cause majeure d’infection à germe résistant chez l’homme et l’animal. Dr Aidan Coffey travaille à l’institut de Technologie de Cork en Irlande sur le phage K anti staphylocoque : séquençage, clonage de son génome et découverte d’une endolysine nommée LysK. Après purification, cette enzyme permet d’après les études in vivo sur la souris et ex vivo d’éliminer des colonisations par cette bactérie en détruisant le « biofilm ». Aucun effet secondaire n’a été décelé chez l’animal.

 

Les bactériophages anti – E. Coli :

 

Le bactériophage T4 : Elizabeth Kutter, d’Evergreen College (Olympia, Etat de Washington, USA), évoque la présence dans la nature et dans le corps humain de nombreuses bactéries E. Coli, dont la plupart sont en phase stationnaire. Le bactériophage T4 est connu depuis longtemps pour infecter les bactéries E. Coli. Les auteurs montrent qu’il existe 2 modalités d’infection du bactériophage T4, selon qu’E. Coli est en phase stationnaire ou en phase active (rôle de facteurs environnementaux).

Elisabeth Kutter parle de la collaboration étroite entre Evergreen College aux USA et l’Institut Eliava en Géorgie, avec une équipe d’Evergreen qui vient se former tous les ans en Géorgie.

 

Une communication affichée est présentée conjointement par Maia Merabishvili (Institut Eliava) et Jean-Paul Pirney (Hôpital militaire Bruxelles) : les équipes ont isolé et sélectionné des bactériophages actifs sur l’E. Coli très agressif et multirésistant qui a tué une cinquantaine de patients en Allemagne en 2011.

 

 

Méningite à E. Coli :

 

Jérôme Gabard, PDG de Pherecydes Pharma (France), rapporte à l’occasion d’une communication affichée, l’efficacité d’un bactériophage lysant un E. Coli (provenant d’une méningite néo-natale fatale) chez des souris atteintes de sepsis sévère avec méningite, infectées par ce germe.

 

 

Bactériophages anti Bacillus anthracis :

 

Le Bacillus anthracis est une bactérie encapsulée très répandue dans la nature et responsable de l’anthrax (infection cutanée) qui atteint le plus souvent des animaux herbivores mais parfois l’homme. En cas de septicémie, le risque de décès est de 60%. Elle reste résistante  sous forme de spores pendant plusieurs années dans la terre. La décontamination nécessite l’utilisation de puissants agents chimiques toxiques pour l’environnement. D’autre part, ce germe peut être utilisé dans un but de bioterrorisme. Dr Les Baille de Cardiff (Royaume Uni) étudie l’action de bactériophages lytiques anti Bacillus anthracis dans une région de Turquie sur des squelettes d’animaux infectés…

 

Bactériophages anti Bacillus licheniformis :

 

Ce germe infecte les crevettes blanches en culture dans l’océan pacifique. Le traitement permet d’améliorer la survie de ces animaux, à l’encontre de ces infections ainsi que d’autres infections à d’autres germes (vibrio, virus…) !

 

 

Des bactériophages allemands contre des infections bactériennes mondiales !

 

Alexander Rakin et son équipe (Munich, Allemagne) ont montré que des bactériophages isolés dans plusieurs plans d’eau à Munich peuvent agir contre 65 bactéries très pathogènes provenant d’hôpitaux de Singapour : SARM (staphylocoque aureus résistant àla Méthicilline), Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumanii et Klebsiella pneumoniae multirésistants, E. Coli et Enterobacter cloacae résistants aux carbapénèmes et Enterococcus faecium résistant àla Vancomycine.Celatendrait à montrer qu’il y a une dispersion globale des bactériophages, capables de lyser des bactéries pathogènes localement (là où les phages sont trouvés), comme à des endroits plus éloignés.

A.Rakin rapporte 2 cas cliniques de patients qu’il a traité par phagothérapie : un patient atteint d’une infection ostéo-articulaire à Pseudomonas aeruginosa  multi-résistant et un patient infecté à Acinetobacter baumanii.

 

 

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Pherecydes Pharma obtient un financement de la DGA pour évaluer l’intérêt des bactériophages contre les brûlures infectées résistantes aux antibiotiques

Posté par Jérôme Larché le 30 janvier 2012

 

La société reçoit un financement de 900 000 euros pour ce projet d’un montant total d’1,2 million d’euros, qui implique également plusieurs laboratoires académiques

Paris, France, le 18 janvier 2012 - Pherecydes Pharma, société biotechnologique spécialisée dans la recherche et le développement de bactériophages lytiques à visée thérapeutique et diagnostique, annonce aujourd’hui avoir reçu un financement de 900 000 euros de la part de la Direction Générale de l’Armement (DGA) dans le cadre du projet PACOBURNS. Il s’agit d’étudier l’intérêt des bactériophages contre les infections bactériennes résistantes aux antibiotiques, notamment pour les infections de la peau.

Le financement accordé par la DGA entre dans le cadre de son dispositif RAPID. Ce régime d’appui pour l’innovation duale, destiné aux PME et aux entreprises de taille intermédiaire, vise à soutenir financièrement des projets à fort potentiel technologique et commercial, innovants en matière de recherche industrielle et présentant des applications à la fois militaires et civiles. L’Institut de Génétique et Microbiologie de l’Université Paris XI et l’IRBA (Institut de Recherche Biomédicale des Armées) sont également partenaires du projet.

Le projet PACOBURNS vise à explorer la place et le potentiel des bactériophages comme moyen de lutte contre les infections bactériennes, en particulier contre les bactéries multi-résistantes aux antibiotiques. Il s’agit également de promouvoir l’utilisation des phages comme alternative crédible aux antibiotiques.

PACOBURNS permettra d’évaluer, sur des modèles animaux pertinents, l’efficacité thérapeutique, l’innocuité et la pharmacodynamique de deux cocktails de bactériophages. Le premier cocktail est destiné aux infections provoquées par les bactéries de type Escherichia coli, le second à celles causées par les bactéries de l’espèce Pseudomonas aeruginosa, sur des plaies brûlées surinfectées par ces germes résistants. Les essais chez l’homme sont prévus pour commencer début 2013.

Le projet cible un marché au sein duquel les antibiotiques sont de moins en moins efficaces. La résistance aux antibiotiques est en effet devenue un problème majeur de santé publique : on dénombre chaque année 25 000 décès dus aux bactéries résistantes aux antibiotiques en Europe.

Cet enjeu inquiète également les services de santé des armées qui recensent de plus en plus de résistances aux antibiotiques chez les soldats et les civils, notamment lors du traitement des brûlures profondes et des infections respiratoires.

Dans l’état actuel des recherches pharmaceutiques, aucun nouvel antibiotique n’est susceptible d’être introduit sur le marché avant 8 à 10 ans. C’est dans ce contexte d’impasse thérapeutique que la phagothérapie se présente comme une alternative réaliste aux traitements actuels en perte d’efficacité.

« Malgré l’optimisation de l’utilisation des antibiotiques, les situations d’impasse thérapeutique sont de plus en plus fréquentes face aux bactéries multi-résistantes », explique le Dr. Patrick Jault, Chef de service du centre de traitement des brûlés de l’Hôpital d’instruction des Armées Percy, et futur coordinateur de l’essai multicentrique chez l’homme. « Il est donc indispensable d’explorer de nouvelles voies et les bactériophages sont l’une des plus prometteuses. Il est désormais crucial d’évaluer leur intérêt et leur potentiel en thérapie humaine ».

Pherecydes Pharma mettra à disposition du projet PACOBURNS son savoir-faire dans l’isolation et la purification des bactériophages lytiques capables de détruire certaines souches bactériennes, y compris les souches devenues résistantes aux antibiotiques. Grâce à ses larges collections de bactériophages (dont la plus importante collection au monde de bactériophages contre E. coli), la société constituera les deux cocktails utilisés dans ce projet.

Pherecydes Pharma prendra également en charge la bioproduction des phages en conditions de Bonnes Pratiques de Laboratoires (BPL), la finalisation des formules liquides, et les tests préliminaires in vitro. Des tests préliminaires réalisés chez le rat ont par ailleurs démontré une absence totale de toxicité, une parfaite tolérance et 100 pour cent d’efficacité.

« La participation à ce projet innovant est une reconnaissance majeure pour Pherecydes Pharma, à la fois pour sa technologie mais également pour le potentiel thérapeutique de ses produits », souligne Jérôme Gabard, PDG de Pherecydes Pharma. « Les bactériophages représentent une solution d’avenir face aux problèmes de résistance bactérienne, et ce projet devrait contribuer à installer la phagothérapie comme une alternative et un complément à l’antibiothérapie ».

PACOBURNS va permettre à Pherecydes Pharma d’accélérer le développement de ses premiers produits thérapeutiques, en particulier en facilitant les futures évaluations chez l’homme auprès des services des grands brûlés des hôpitaux militaires et civils. La société prévoit ensuite d’étendre l’application topique de ses cocktails à d’autres pathologies de la peau (ulcères variqueux, etc.), puis de tester des nouveaux produits par aérosol et enfin par voie interne.

Partenaire du projet, l’Institut de Génétique et Microbiologie de l’Université Paris XI interviendra dans la microscopie électronique et le séquençage des bactériophages. L’IRBA fournira quant à lui un modèle animal de souris adapté à ces premières évaluations précliniques.

Fortement impliqué auprès d’entreprises liées à la défense, ACE Management soutient ce projet innovant et prometteur, sans oublier le second actionnaire de Pherecydes Pharma, BioModeling Systems, dont les innovations ont participé à l’élaboration de PACOBURNS.

À propos de Pherecydes Pharma
Pherecydes Pharma SA est spécialisée dans la recherche et le développement de bactériophages (ou phages) lytiques à visée thérapeutique et diagnostique. La société propose des solutions innovantes et adaptatives face aux bactéries multi-résistantes, via la recherche de cocktails de phages naturels et leur évolution accélérée in vitro. Pherecydes Pharma est la seule entreprise au monde à maîtriser cette technologie d’évolution, qui permet d’avoir toujours une longueur d’avance sur la bactérie ciblée.

Grâce à son savoir-faire unique dans la caractérisation et l’isolation rapide de phages naturels lytiques, Pherecydes Pharma a su développer une large banque de cocktails de bactériophages destinés à lutter contre les infections résistantes aux antibiotiques, en augmentation constante depuis les années 80. Elle possède notamment la plus grande collection au monde de phages contre Escherichia coli, et travaille également sur les Pseudomonas et les staphylocoques, ces trois bactéries représentant à elles seules plus de 50 pour cent des infections des pays industrialisés. Trois brevets protègent la technologie de Pherecydes Pharma, dont TAPE (R), qui permet l’optimisation ciblée et accélérée de protéines. La société, qui met en place l’industrialisation normée et certifiée à grande échelle de phages, prévoit d’entrer en phase clinique avec ses premiers produits avant mi-2013. Au-delà de la santé, les technologies de Pherecydes Pharma peuvent également s’appliquer au diagnostic, aux nanotechnologies et à la biodéfense.

Installée à Biocitech, près de Paris, et opérationnelle depuis fin 2007, Pherecydes Pharma compte six salariés et prévoit de doubler ses effectifs en 2012. Elle a levé plus de 2,3 millions d’euros auprès d’investisseurs privés et d’OSEO. La société collabore avec des partenaires académiques tels que l’Université Paris-Sud, le CNRS et différents CHUs, des partenaires militaires, parmi lesquels l’IRBA, les hôpitaux Percy, Bégin et Reine Astrid (Belgique), et l’association de patients PHAGESPOIRS (promouvant l’utilisation thérapeutique des phages).

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Les nouvelles de l’Institut Pasteur

Posté par Jérôme Larché le 3 novembre 2010

Interactions Bactériophages-Bactéries chez l’Animal

Les nouvelles de l'Institut Pasteur dans Interactions Phages-Bactéries
Laurent Debarbieux

Depuis leur découverte au début du XXème siècle, les bactériophages (virus qui infectent uniquement des bactéries) n’ont cessé d’être exploités par les chercheurs. En premier lieu, ils furent utilisés comme moyens de lutte contre les bactéries, puis comme modèles pour l’étude de mécanismes cellulaires fondamentaux (réplication, transcription, régulation…) et plus récemment, comme outils en biotechnologie. L’ensemble des études sur les bactériophages a permis la naissance et l’essor de la Biologie Moléculaire qui, de nos jours, fait partie de la vie quotidienne de presque tous les chercheurs en Biologie (pour plus de détails, voir la rubrique Historique).

Cependant, d’une manière surprenante les bactériophages n’ont été que peu étudiés dans leurs environnements naturels. Si l’environnement aquatique est un domaine dans lequel  les interactions virus/hôtes ont été mises à jour, l’environnement animal reste majoritairement inexploré. C’est dans ce contexte particulier que nous avons initié des recherches qui ont pour but d’étudier les relations bactériophages/bactéries. Ces études devraient nous permettre de mieux appréhender l’utilisation des bactériophages pour combattre les bactéries infectieuses. Curieusement, l’application thérapeutique des bactériophages (dénommée phagothérapie ou bien encore phage therapy) fût découverte par Félix d’Herelle au début du XXème siècle au sein de l’Institut Pasteur (pour plus de détails sur Félix d’Herelle, voir la rubrique Historique).

Notre groupe, qui a initié ces travaux récemment, se concentre sur deux modèles reflétant deux situations différentes. Nous étudions d’une part, un modèle d’infection aigüe des poumons, et d’autre part un modèle de colonisation intestinale (plus de détails sur ces sujets seront disponibles bientôt). var sc_project=4638117; var sc_invisible=1; var sc_partition=56; var sc_click_stat=1; var sc_security= »22598a3e »;

 dans Interactions Phages-Bactéries

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Multi-résistance bactérienne aux antibiotiques et utilisation de la phagothérapie

Posté par Jérôme Larché le 29 avril 2010

     L’évolution des résistances bactériennes en milieu hospitalier (mais pas seulement) de germes tels que le staphylocoque doré (recrudescence de SAMR) et les entérobactéries (notamment le bacille pyocyanique), couplé à un désinvestissement progressif de l’industrie pharmaceutique pour la recherche et le développement de nouvelles molécules antibactériennes (manque de rentabilité et perspectives peu optimistes pour le marché), incitent aujourd’hui à s’inquiéter de notre capacité future à pouvoir  traiter demain les infections hospitalières (ou extrahospitalières) à germes multi-résistants, notamment chez des patients fragiles (patients atteints de mucoviscidose ou en réanimation, par exemple) ou non (infections nosocomiales). 

Des antibiorésistances bactériennes persistantes et préoccupantes  

Des membres de la Food and Drug Administration (FDA), du Center for Diseases Control (CDC) d’Atlanta, et du National Health Institute (NHI) ont récemment déclaré que « le monde pourrait bientôt avoir à faire face à ce que des pathologies actuellement traitables redeviennent à nouveau intraitables, comme lors de l’époque pré-antibiotique ». Les données épidémiologiques françaises (mais également européennes, américaines, et dans les pays émergents) confirment la persistance de la recrudescence de germes multi-résistants mais surtout des limites de plus en visibles de notre arsenal thérapeutique anti-infectieux actuel. L’incidence croissante de l’antibiorésistance des bactéries pathogènes, en ville comme à l’hôpital, justifie donc la recherche de solutions innovantes, et notamment la réévaluation de l’utilisation potentielle des bactériophages comme alternative ou supplément thérapeutique antibactérien. 

Les bactériophages : une alternative oubliée ?  Les bactériophages (BP) sont des virus capables de pénétrer et éventuellement de détruire les bactéries. Ils constituent l’entité biologique la plus abondante de la biosphère. Ce sont des outils fondamentaux de recherche et d’étude en génétique moléculaire. Ils possèdent 2 types de cycles : un cycle lytique (entraînant systématiquement la destruction de la bactérie) et un cycle lysogénique (pouvant entraîner soit la destruction, soit la modification du génome de la bactérie infectée). Seuls les phages lytiques peuvent être employés à usage thérapeutique. De façon générale, les BP se lient à un récepteur sur la surface des bactéries, insèrent leur ADN ou ARN et « prennent en otage » la machinerie cellulaire bactérienne pour une réplication d’ADN viral et pour la synthèse de protéines phagiques, qui vont permettre la destruction de la bactérie. Chez l’animal, de nombreux modèles ont permis d’étudier l’intérêt des BP dans des cas d’infections mono- ou polymicrobiennes résistantes aux antibiotiques. En usage vétérinaire, la FDA américaine vient d’autoriser l’emploi de BP dans le contrôle de sécurité alimentaire, notamment vis à vis des infections à Listeria sp. 

Chez l’Homme, de nombreuses revues de la littérature provenant surtout de pays d’Europe de l’Est ont déjà été publiées sur l’utilisation thérapeutique des BP où, à la différence des Etats-Unis et de l’Europe de l’Ouest, ils ont continué à être utilisés après la découverte des antibiotiques. Plusieurs applications cliniques, par voie locale, intraveineuses ou par aérosols, ont ainsi été étudiées. Il a été démontré que certains phages pouvaient accéder à la matrice des biofilms (sur des cathéters, des implants, des prothèses, ou dans les voies respiratoires), habituellement très difficiles d’accès pour les antibiotiques. Un exemple précis est celui de l’utilisation, par administration d’aérosols chez des patients atteints de mucoviscidose, de phages codant pour une polysaccharide-lyase capable de traiter des biofilms à Pseudomonas aeruginosa. Des études très récentes ont également été menées avec succès en Angleterre, où des otites à bactéries multi-résistantes ont pu être guéries grâce à un traitement local par BP, et en Belgique, où une équipe internationale de chercheurs – incluant des chercheurs géorgiens du reconnu Elevia Institute of Bacteriophages, Microbiology and Virology (EIBMV) de Tbilissi – a travaillé sur la production à petite échelle d’un cocktail de BP (à visée anti-staphylococcique et anti-pyocyanique) répondant à toutes les normes admises de qualité. Il s’agit toutefois de considérer que la méthodologie employée lors des essais cliniques (dans les pays d’Europe de l’ESt), ou le faible nombre de patients évalués (lors des essais en Europe occidentale), ne permet pas de porter des conclusions définitives. Néanmoins, ces travaux cliniques préliminaires incitent à redoubler d’efforts à la fois dans la recherche fondamentale mais aussi dans la recherche clinique pour évaluer sans ambiguité leur inocuité et leur efficacité.

La phagothérapie : une alternative thérapeutique couplée à une volonté politique 

En conclusion, le monde médical et d’innombrables patients sont aujourd’hui confrontés à un environnement bactériologique engagé dans une dynamique très préoccupante, associant multi-résistance bactérienne et perte d’efficacité progressive de nombreuses classes d’antibiotiques (sans volonté majeure de l’industrie pharmaceutique d’en proposer de nouvelles). En terme prospectif, l’émergence de germes dits « XDR », c’est-à-dire résistants à toutes les classes d’antibiotiques, est très probable dans les années à venir, avec des conséquences néfastes en terme de santé publique. La recherche de solutions alternatives devient dès lors une nécessité médicale autant qu’une responsabilité politique. Les bactériophages pourraient donc  constituer une alternative innovante et réaliste, efficaces sur le plan thérapeutique, préservant mieux l’écologie microbienne,  et ce, à un coût global très probablement inférieur à celui des antibiotiques. Sur le plan médical, seuls l’anticipation et un coup d’accélérateur tant dans la recherche fondamentale que clinique, permettront de prévenir ce « tsunami microbiologique ». Sur le plan politique, seule la prise en considération de ce problème dans ses complexités (médicale, socio-économique, et juridique) permettra d’attribuer les moyens nécessaires (humains, financiers et légaux) pour trouver des solutions innovantes, dont la phagothérapie fait indéniablement partie. 

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